شرح نظرية الضربات المتعددة للتوحد
بقلم جيسيكا رايت
1 مايو 2019
المترجم: عدنان أحمد الحاجي
راجعته الدكتورة أمل العوامي، استشارية طب تطور وسلوك الأطفال
المقالة رقم 365 لسنة 2020
The multiple hits theory of autism، explained
Jessica Wright
1MAY 2019
على مدار العقد الماضي، بحث الباحثون عن الطفرات الجينية النادرة التي وجدت في الذين لديهم توحد «1» ولكن ليست موحودة في والديهم أو أشقائهم الذين ليس لديهم توحد. أسفرت هذه المقاربة عن قائمة فيها ما يقرب من 100 ”جين توحد“ «2» يضم هذه الطفرات التلقائية القوية.
ومع ذلك، فإن الطفرات في هذه الجينات غير مؤكد أنها تسبب التوحد. حتى أولئك الذين لديهم هذه الحالة يختلفون اختلافًا كبيرًا في شدة سماتهم. نظرًا لأن هذه الطفرات، بحكم التعريف، ليست موروثة، فإنها أيضًا لا يمكنها تفسير سبب ميل التوحد إلى أن يكون منتشرًا في العائلات.
لهذه الأسباب، استكشف الباحثون ”نموذج الضربات المتعددة“ «للتعريف، راجع 1»، الذي يفترض أن التوحد غالبًا ما يكون نتيجة لمزيج من الطفرات.
ما هي أنواع الطفرات التي يمكن أن تؤدي إلى التوحد؟
هناك ثلاثة أنواع رئيسية: متغيرات تلقائية نادرة، ونادرة موروثة، ومتغيرات شائعة. قد تكون هذه الأنواع الثلاثة موجودة في شخص واحد لديه توحد.
تعد الطفرات النادرة والتلقائية «أو الجديدة de novo» الموجودة في الشخص الذي لديه توحد ولكن ليس في عائلاته، من أشهر العوامل المساهمة في هذه الحالة. قد تكون هذه الطفرات صغيرة - تؤثر على جين واحد - أو قد تسبب اضطرابًا لجينات متعددة. الطفرات الموروثة النادرة «4» تميل إلى أن تكون أقل تسبيبًا للإضطراب من الطفرات الجديدة، ولكنها قد تظل ضارة.
المتغيرات المشتركة هي تلك الموجودة في أكثر من 5 في المائة من عامة الناس. كل متغير مشترك له تأثير بيولوجي خفيف، ولكن بمجموعها، يمكنها من تحديد سمات معقدة كالطول.
كل شخص في عامة الناس لديه مجموعة فريدة من المتغيرات المشتركة التي تؤثر على احتمال أن يكون لديه توحد. لكن الدراسات تظهر أن المتغيرات المشتركة التي تعمل معًا يمكن أن تمثل ما يصل إلى نصف الأساس الجيني للتوحد «5». ومع ذلك، فإن التعرف على هذه المتغيرات أمر صعب: الباحثون يعرفون خمسة منها فقط لديها ارتباط بالتوحد «6».
ما هو الدليل على فرضية الضربات المتعددة؟
يعد تنوع التوحد أكبر برهان لصالح هذه الفرضية: يمكن أن تؤدي الطفرة نفسها إلى مجموعة مختلفة من السمات في شخصين.
على سبيل المثال، الطفرات الجديدة ليس لديها نفس التأثير على جميع حاملي الطفرات. فقط حوالي 20 بالمائة من الأشخاص الذين ظهرت لديهم طفرة في كروموسوم 16p11,2» للشرح، راجع 8» - والذي يُعد من بين أقوى عوامل خطر الإصابة بالتوحد - لديهم هذه الحالة؛ جميع هؤلاء الأشخاص لديهم مجموعة من السمات الأخرى، مثل تأخر النمو والسمنة ومشاكل اللغة. يعتمد جزء كبير من هذا التباين على بقية الخلفية الجينية للشخص «9».
في دراسة كبيرة نشرت في عام 2018 كشف باحثون عن الدور الحاسم للمتغيرات الشائعة «10» في الأشخاص الذين يعانون من تأخر حاد في النمو أو لديهم توحد. من المرجح أن يحمل هؤلاء الأشخاص طفرات ضارة نادرة أو جديدة، مما يشير إلى أن كلا النوعين من الطفرات متورطان في حالات الإضطرابات الصعبة او الشديدة.
قد تتفاعل أيضًا الطفرات التلقائية والموروثة مع بعضها: الأشخاص الذين لديهم كل من طفرة تلقائية كبيرة مرتبطة بالتوحد وطفرة ضارة موروثة نادرة «11» هم أكثر تأثراً من أولئك الذين يحملون الطفرة الأولى فقط.
بماذا تخبرنا النظرية عن التوحد؟
قد تساعد النظرية في تفسير لماذا نفس الطفرة النادرة تؤدي في بعض الأحيان فقط إلى التوحد وفي حالات أخرى تؤدي إلى الصرع «12» أو الفصام أو حالات أخرى. قد تكون المتغيرات الشائعة لدى الشخص تحدد ما إذا كانت الطفرة النادرة تؤدي إلى التوحد أو إلى شيء آخر.
قد تفسر النظرية أيضًا لماذا يتباين تأثير طفرة التوحد الجديدة أو طفرة التوحد النادرة «13»: قد تكون الضربة الثانية بمثابة مصدة «مخففة للصدمة». للتحقيق في هذه الفكرة، قام الباحثون بعمل تسلسل لجينوم الوالدين أو الأشقاء الذين ليس لديهم توحد للتعرف على المتغيرات الوقائية.
إحدى الطرق التي يمكن بها للضربة الثانية أن تكون بمثابة مصدة «تخفف من الصدمة» - أو تعزز من - تأثير الضربة الأولى هي عن طريق تغيير التعبير الجيني. معظم الطفرات المرتبطة بالتوحد تؤثر على نسخة واحدة فقط من الجين. لو الضربة الثانية تعزز التعبير عن النسخة الفعالة في الجينات فقد تبطل تأثير الطفرة «14».